1992年于中国科学技术大学获得学士学位，1998年在诺贝尔化学奖获得者Frances H. Arnold的指导下获得加州理工学院化学博士学位。在陶氏化学公司担任项目负责人后，他于2000年加入伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校，并于2008年晋升为正教授，于2016年成为Steven L. Miller讲席教授。他的主要研究兴趣是合成生物学、机器学习和实验室自动化工具的开发和应用，以及酶催化、细胞代谢、基因调控和细胞分化等基础研究方面在Nature、Science、Cell、Nature Biotechnology、Nature Chemical Biology等一流期刊上发表研究论文400余篇。现任ACS Synthetic Biology期刊主编。

　　能够同化氟化原料的酶是稀缺的。这种情况对用于药物、农用化学品和材料的氟化化合物的生物合成提出了挑战。

　　在此，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校赵惠民教授课题组开发了一种光酶氢氟烷基化反应，将氟化基序整合到烯烃中。黄素依赖性烯还原酶的光诱导混杂性使得能够从碘化氟代烷烃产生以碳为中心的自由基，这些自由基在光酶的引导下与烯烃对映选择性地结合。这种方法通过单个氟化单元和酶之间的相互作用促进立体控制，通过酶促氢原子转移确保氟化基团的 β、γ 或 δ 位点的高对映选择性，这一过程对传统化学催化来说尤其具有挑战性。这项工作推进了整合氟化化学原料的酶促策略，并为氟化化合物的不对称合成开辟了途径。相关成果以“Asymmetric photoenzymatic incorporation of fluorinated motifs into olefins”为题发表在《Science》上，第一作者为南开大学校友李茂霖。

　　氟的电子特性、小尺寸和亲脂性对有机分子，特别是生物活性化合物的功能具有深远影响（图1A）。尽管氟化分子在制药和农化行业中占据重要地位，且约占医药市场的20%，但目前自然界已知的将氟掺入有机分子的工具仅限于5-氟-5-脱氧腺苷合成酶（FDAS）。为了扩大生物催化氟化学的范围，主要有两种策略：一是通过蛋白质工程扩大天然氟化酶的底物范围，二是使用氟化底物开发新的酶反应。然而，这些方法面临底物范围和效率的限制，尤其是某些重要氟化基团如氟烷基等仍未充分开发（图1B）。相比之下，化学方法可以引入更复杂的氟化基序，但实现高对映选择性仍是巨大挑战。酶由于其复杂结构，可能在活性位点附近提供手性环境，解决这一挑战。光酶的研究激增，特别是FMN依赖性还原酶，通过光诱导电子转移和氢原子转移（HAT）调节前手性碳中心自由基的对映选择性（图1C），为生成装饰有远程立体中心的氟化实体提供了新方法。

　　FMN依赖性还原酶天然结合富含羰基、腈和硝基的底物（图2A）。最近研究发现，这些还原酶在光酶催化中可与修饰有吡啶或磺酰基基序的底物结合。作者以OYE1为催化剂，筛选了几种氟试剂，最终发现三氟碘乙烷（TFIE）能以20%的产率和92%的对映选择性（ee）产生富含γ手性中心的产物。进一步优化发现OYE3是最佳催化剂，产率达80%，对映选择性为93%（图2B）。与TFIE反应的各种α-甲基乙烯基芳烃底物实现了中等到高产率（37%至99%）和优异的对映选择性（69%至99%ee），包括呋喃、噻吩等（图2C）。然而，α-乙基苯乙烯的产率和选择性较低，表明α-烷基取代的空间位阻影响了活性位点的效率。

　　作者扩大了酶促策略以涵盖多种氟试剂。使用全氟碘烷进行β-立构中心构建，产物的产率为31%至84%，对映选择性为90%至98%ee（图3A）。应用多氟化亚甲基碘试剂研究γ-立构中心构建，氟化产物的产率范围为42%至80%，ee率为92%至99%（图3B）。合成具有δ立体中心的氟化化合物时，其他型OYE1和OYE3的有效性有限，产率低，ee约70%（图3C）。为解决这一问题，作者对OYE1和OYE3进行靶向诱变，使用1,1-二氟-2-碘乙烷和α-甲基苯乙烯作为底物。诱变H191为丙氨酸适度增强了反应性，增加N194侧链的大小显著提高了产量和ee。OYE3_N194Y变体将产率优化至65%，保持87% ee。进一步测试使用α-甲基乙烯基芳烃和1,1-二氟-2-碘乙烷及其他底物，产生化合物32至37，具有不同的产率和ee值（图3D）

　　为了研究反应机理，作者结合使用了分子对接和簇建模技术（图 S1），并利用OYE1（PDB: 3tx9）的X射线晶体结构，用AutoDock绘制了酶活性位点内TFIE的潜在构象，确定了关键氨基酸残基，它们在塑造开放口袋中发挥关键作用。通过IGM发现了OYE1_TFIE-1中的关键相互作用，氢键由Y196和Y375形成，并由范德华力和弱卤素键补充（图4A）。TDDFT计算强调了HOMO和LUMO的作用，占89% CT激励的贡献（。作者通过靶向诱变关键酪氨酸残基验证了酶-底物结合的计算结果三亿体育官方网站，活性下降（图4B），证明这些残基在介导底物-酶相互作用中的关键作用。氘标记实验表明，新立体中心的氢原子主要来自FMNhq（图4C）。进一步探测亲核攻击步骤和HAT步骤，生成最终产品（图4D）。HAT过渡态的计算表明，最稳定的是自旋单线态，TSHATS-spin-I能垒最低，表明对S产品的偏好。使用SambVca工具生成拓扑空间图，揭示了氨基酸残基的复杂三维景观和对映选择性的起源（图4E）。W116A和T37A突变体的空间位阻图表明，减少空间障碍会降低对映选择性。

　　在这项研究中，作者通过开发 FMN 依赖性光酶，将氟化基序不对称地掺入乙烯基芳烃中，解决了自然界工具箱中的空白。通过利用光激发 FMN 还原酶的反应性，结合其为 HAT 生成受限环境的能力，作者实现了化学催化不可能实现的氟化基序的立体诱导。计算研究深入了解了酶和氟化底物之间的相互作用，阐明了立体选择性的起源。这项工作扩大了酶促氟利用的可能性，并补充了在不对称合成中精确和选择性掺入氟化基序的既定方法。

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