【PNAS】重磅!斯坦福大学最新研究揭开癌症基因的“欺骗三亿体育官方网站”面纱提供免疫治疗的潜在靶点
众所周知,称为癌基因的癌症相关基因会刺激细胞生长和分裂,从而导致肿瘤膨胀和扩散。但是现在,斯坦福大学的研究人员发现,一种名为MYC的臭名昭著的癌基因在掩盖免疫系统中生长的癌症方面也起着直接作用。
MYC是人类癌症中最常见的失调癌基因之一。近日,斯坦福大学研究人员在《Proceedings of the National Academies of Sciences》发表研究论文“MYC-driven synthesis of Siglec ligands is a glycoimmune checkpoint”。
研究发现MYC因果调节癌细胞表面的糖基化,这反过来又促进了免疫逃避。使用MYC诱导的肿瘤发生的条件转基因模型,研究人员发现MYC驱动肿瘤细胞上称为二唾液酸-T的特定聚糖的显示。值得注意的是,二唾液酸-T聚糖与骨髓细胞上的特异性Siglec受体结合,抑制抗癌免疫反应,从而促进体内肿瘤生长。这些数据确定了MYC驱动的癌症上恶性糖基化的特征,提供了免疫治疗的潜在靶点
MYC癌基因在大多数人类肿瘤中被激活,是肿瘤发生的细胞内在和外在机制的主要调节因子。MYC激活通过与结合伴侣如MAX,MAD,MNT和MIZ1的相互作用,通过增加转录活性来促进癌症,以通常以及选择性地调节靶基因的表达。通过这两种近端机制,MYC驱动癌细胞的许多特征,包括生物量积累升高,脂肪生成,细胞增殖和基因组不稳定,以及对宿主微环境的影响,可以影响肿瘤转移和基质相互作用以及逃避免疫监视和逃避。因此,
MYC对免疫调节聚糖显示的协调为MYC诱导的抗癌免疫反应抑制增加了另一个特征
MYC独特地协调了多样化和复杂化的细胞过程,协调免疫抑制糖基化可能是MYC如何驱动免疫逃逸的关键因素
为了评估MYC表达是否影响癌细胞上唾液聚糖的丰度,研究人员使用高碘酸盐-氨基氧基连接来量化MYC驱动的T-ALL细胞表面的唾液酸,处于MYC开启(无强力霉素)和关闭状态(加强力霉素)。48小时后,相对于处于MYC开启状态下的细胞,MYC关闭细胞损失了超过50%的表面结合唾液酸。这并不是由于MYC细胞中代谢活性的总体降低引起的,因为MYC细胞和细胞外的每个细胞的总唾液酸量与总细胞裂解物中测量的相似。相反,
免疫细胞Siglec受体及其sialoglycan配体正在成为免疫治疗的靶标。针对Siglec-15的抗体正在临床试验中,用于治疗转移性实体瘤,抗Siglec-9抗体正在临床前开发,Siglec-10已被强调为巨噬细胞定向免疫治疗的靶标。我们之前通过使用抗体—唾液酸酶偶联物的特异性降解来靶向肿瘤相关的Siglec配体,从而规避了明确表征Siglec配体合成的挑战。
这项工作将MYC驱动的ST6GALNAC4确定为免疫抑制聚糖合成的关键节点。MYC上调增强ST6GALNAC4表达,导致Siglec定向免疫抑制。我们的研究结果表明,
治疗靶向MYC可能是阻断这种免疫抑制的一般方法。此外,抑制ST6GALNAC4活性可以作为一种有效的免疫疗法,其产物二唾液酸-T可能是用抗体阻断检查点或用抗体-唾液酸酶偶联物降解的候选物三亿体育官方网站。最后,MYC驱动的癌症可能对这种疗法特别敏感
注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。
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