Hi,听众们晚上好。最近写了3周稿子了，发现大家还是喜欢看一些经常用的合成新思路，对于偏学术的还是不太喜欢，即使我码字再多~~所以小编以后还是多写写日常工作中更加实用的，以求对粉们有实质帮助。

　　DMF-DMA试剂（N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛， CAS：4637-24-5）是我们日常工作中经常使用的试剂，估计大家更多对它的了解是著名的1个碳的合成子，广泛应用于关环反应中，毕竟我们的客户很喜欢环类分子。

　　为了对新人有所提醒帮助，小编随便构思了一个DMF-DMA作为一个碳合成子的应用（小编比较懒，具体文献懒得去查了）。小编画的2步反应，读者们去画一画，是不是外来试剂(DMF-DMA)去给底物增1个碳了，具体增碳位置我已经圈出了哈。

　　小编认为DMF-DMA也可以作为伯胺的保护基，伯胺保护基（2个N-H全部保护起来）可能大家想到最多的是邻苯二甲酰基，吡咯环，双Boc, 双PMB等等。但是DMF-DMA明显也是可以很好保护氨基的，这个小编在以往工作中应用过，具体实例就不查了，可以看看小编随手画的一个合成吧。明显我们如果要锂化溴的时候，NH2最好保护起来，个人就会建议用DMF-DMA进行保护。

　　但是小编今天向大家推荐的是DMF-DMA另外一个重要用法，可以辅助杂环2号位的甲基氧化成醛。甲基是一个非常友好的基团，不会对其他反应造成很大的影响，如果甲基能在最后继续转化，明显是非常棒的事情。小编没查文献的情况下，会给出常规的一些将杂环的甲基转化成醛基的办法：二氧化硒直接氧化，小编遇到的最大问题是基本收率贼低，高的不多；NBS氧化，第一步自由基上溴会产生二溴产物（虽然二溴可以转化成一溴哈，似乎是用到了磷试剂），而且自由基反应条件剧烈，不适合公斤级放大，第二步类似Kornblum氧化反应收率存疑；第三条路线明显路线长了！！

　　于是最近小编调研文献的时候，OPRD有一篇公斤级别合成原料药BMS-986260的报导引起了我的关注，因为合成此原料药的路线里面，DMF-DMA在4步反应里面参与了2步，而且正好是1个作用是增碳，一个作用是甲基变醛基。最关键4步反应，不需要任何过柱子操作，就能很高纯度拿到公斤级别的原料药。真的好棒棒哦。

　　对于原料药BMS-986260的合成，原始药化路线其实也是可以拿到克级的产物的，原始药化路线如下：药化路线存在的问题是第二步关环，第三步Stille偶联，第四步Os试剂氧化全部经过过柱子操作，尤其是芳基溴到醛的合成，收率低于20%。这样的合成路线肯定不能去公斤级放大，这不是累死人节奏吗？公斤级别放大，最好的后处理是打浆，析出，重结晶就可以解决问题。而且Os试剂，锡试剂会极大可能造成原料药金属残留，直接临床肯定是不行的。

　　当然了有些人会问为啥溴变双键不用Suzuki反应。当然试过，Suzuki反应会存在催化剂太贵问题，然而严重的是氧化双键收率还是不超过20%。因此DMF-DMA这个时候派上了用途，十分适合公斤级别放大：这也是本文介绍DMF-DMA另外用途——辅助杂环甲基变成醛基。

　　作者对DMF-DMA参与的增碳反应，辅助氧化反应条件都进行了优化，小编都给它指出来，希望读者们后续直接加以应用，免得走弯路。

　　增碳反应，作者发现2步反应同时使用异丙醇效果最好，2步是通过一锅法加料完成，后处理是加水析出，产物用MTBE重结晶。

　　DMF-DMA和杂环甲基的加成，作者筛选碱，发现DBU可以完全转化，3个当量就可以了， Wonderful!后处理是加入饱和NH4Cl就可以析出产物，产物可以进一步用中性氧化铝除色。又是不用过柱子的一步，收率很高。

　　氧化成醛这一步，条件的选择也是至关重要。DSC测试证明NaIO4的反应不要超过66度，以后读者们也要注意这个问题了，别瞎加热高碘酸钠，否则会造成严重事故。作者发现，甲醇和水共溶剂，试验温和，收率很高。后处理一样的不用过柱子纯化：先抽滤除掉高碘酸钠和其他不溶物，而后向滤液加入过量硫代硫酸钠，抽滤掉不溶物三亿体育官方网站，得到的产品除色，重结晶，产品纯度可以达到97%。

　　看完上面小编的描述，大家对DMF-DMA是不是有更加深刻的了解，同时对原料药合成有着更加深入的感觉。DMF-DMA小编介绍了3种重要用法：保护基，增碳，辅助杂环甲基氧化。大家可以消化消化。（WX公众号：有机合成路线设计）