近日，新加坡国立大学的Jiong Lu、Ye Zhu、Ming Joo Koh，清华大学的Jun Li，瑞士苏黎世联邦理工学院的Javier Pérez-Ramírez和新加坡科技研究局(A*STAR)的Shibo Xi等合作在Nature上发表文章，报道了一类异质双原子催化剂(GAC)，它以特定的配位和空间接近度配对单原子位点。GAC中各个Cu位点的适应性协调，通过动态Cu-Cu键合，实现了具有低活化能垒的多种 C-X (X = C、N、O、S)交叉偶联的协同桥偶联途径。文章链接DOI：10.1038/s49-z

　　过渡金属催化的交叉偶联反应对于有机合成中分子复杂性的发展至关重要，通常 采 用均相有机金属配合物。但使用均相催化剂引起众多问题：潜在的高生产成本，产品分离和净化方面的挑战对环境的影响，以及催化剂的回收等。非均相催化工艺的发展对于大规模生产具有高度吸引力，可促进催化剂分离、回收和再利用，并提高连续流合成的适应性。

　　在这里，作者开发了一种新型异质GAC，由一对低价金属中心组成，具有规则的基态分离和适当的配位动力学，以实现位点协同性。对各种交叉偶联反应（包括叠氮-炔环加成、碳-碳和碳-杂原子键形成）的催化评估表明，与具有相似金属密度的基于氮掺杂碳主体的传统SAC相比，GAC具有优越的性能。结果表明，GAC克服了铜催化交叉偶联反应中缓慢的氧化加成反应。详细的结构和机制分析证实了孪生位点（geminal sites）中金属中心的协同作用，从而能够通过动态桥偶联机制有效活化底物 ， 生物相关药物生产和连续流动转化进一步说明了GAC的广泛合成能力。

　　作者利用 PCN中丰富且周期性存在的N-H官能团作为金属配位位点，设计了逐步离子交换和配体去除策略来合成低配位偕二金属原子（ Fig .1a）。引入时，Cu单原子取代了H原子，PCN的N-H基团相关振动带的强度几乎完全降低证实了这一点（ Fig .1b），并被N原子进一步稳定。在超高密度Cu g /PCN (18.3   wt%Cu)上获得的环形暗场扫描透射电子显微镜(ADF-STEM； Fig .1c)显示出高浓度的金属原子，这些原子往往形成规则间隔的对（称为孪生铜），平均Cu-Cu距离约为 0.4 nm。Cu K边缘X-射线吸收近边缘结构(XANES)中约8,983   eV的突出肩部特征可归因于1s   →   4p xy 跃迁，表明Cu是对角配位的。在所有提出的结构中，由七嗪链组成的结构与实验Cu K边XANES光谱（ Fig .1e）最为一致。这种对角配位的N-Cu-N结构赋予了+1的Cu价态，且这种一价Cu(I)态通过X-射线光电子能谱和电子顺磁共振 ( EPR ) 能谱进一步得到证实。

　　为了评估Cu g /PCN催化剂的反应范围，作者在无配体条件下考察了具有不同电性和/或空间属性的各种（杂）芳基卤化物。结果表明，Cu g /PCN是一种适用于一般交叉偶联反应的高效非均相催化剂，能够以高选择性和产率将多种反应物转化为目标分子（ Fig .2）。芳基和杂芳基碘化物和溴化物是优异的偶联配偶体，可提供多种产物，产率良好至优异( 1-82 )。给电子、吸电子、功能取代基（如羟基、氨基、卤化物、酯、酮、腈、烯烃、炔烃）和杂环具有良好的耐受性，为进一步的合成操作提供了极大的灵活性。氮杂环( 1-11 、 52-61 )、酰胺( 12-14 、 62 )、磺酰胺( 15 )、芳基胺( 16 、 17 、 63-69 )和烷基胺( 18-21 、 70 )全部参与C-N偶联，产生多种官能化含氮化合物。氟代醇( 33 , 82 )和氘代甲醇( 32 , 80 , 81 )也是C-O偶联的有效底物。使用末端炔烃( 38-42 )或缺电子（杂）芳烃( 43 , 44 )也可以实现合成有用的C-C偶联。在与铜相同的摩尔当量下，GAC系统的性能优于铜纳米催化剂和基准均质碘化亚铜。此外，Cu g /PCN在叠氮化物-炔环加成反应中表现出优异的性能（ 83-90 ， 88-94%产率）三亿体育官方网站，该反应已知涉及两个金属中心。Cu g /PCN催化的交叉偶联是可扩展的：对乙氧基甲苯( 22 )的生产成功地以26克规模进行，以87% 的分离产率提供了C-O偶联产物。

　　GAC系统的兼容性在生物相关分子上进行了进一步测试。 包括 DL-薄荷醇( 94 , 95 )、豆甾醇( 50 )、DL-异冰片( 96 )、1,2,3,4-二丙酮半乳糖( 48 )、睾酮衍生物( 49 )和龙（ 51 ），以及类药对芳硫基苯胺（ 47 ，1.2   g）的大规模合成，均可顺利交付相应产品，凸显了Cu g /PCN催化剂复杂分子后期修饰的适用性。从市售底物开始，选定的药物活性化合物( 91-93 )的批量合成也成功完成。

　　作者进行了量子理论研究（周期模型和簇模型），以探索4-碘苯与甲醇的偶联，以获得Cu g /PCN介导的交叉键形成的分子水平的理解。引发是由（杂）芳基卤化物（4-碘苯）和亲核反应物（甲醇）在孪生位点的每个Cu(I)原子上的单独吸附引起的。对合理机制的综合理论计算强烈支持直接偶联途径的偏好，其中动态形成的具有直接Cu-Cu键合的Cu 2 二聚体通过氧化加成和随后的消除促进C-O键形成，产生C 6 H 5 OCH 3 （ Fig .3）。独特的七嗪链结构允许孪生铜（称为Cu A 和Cu B ）在反应物吸附时相互自适应迁移（ Fig .3a），使两种反应物（*C 6 H 5 和*OCH 3 ）接近足以直接形成交叉键。产物解吸后，系统自然返回到具有未键合的Cu(I)…Cu (I)位点的原始静态（ Fig .3c）。除此之外，理论计算还表明，GAC中各个Cu位点的吸附状态相互影响可以忽略不计。

　　通过在各种合成场景中评估催化剂，进一步展示了Cu g /PCN的多功能性（ Fig .4）。在咪唑( 97 , 71 , 72 )的N-芳基化中，与基准均相1,10-菲咯啉连接的铜催化剂相比，Cu g /PCN表现出增强的区域选择性，这表明GAC在促进天然产物和药物中常见多功能杂环的形成方面具有显著优势。Cu g /PCN在C-N偶联反应中的性能并未受到外源当量三联吡啶的影响，突显了催化剂对多配位实体的耐受性。此外，Cu g /PCN催化剂解决了已报道的具有合成挑战性的药物合成路线的实际缺点。例如，一种更容易获得的溴化物底物（本 文 工作，1.4   mol% Cu催化剂，62%收率）成功地用于C-N偶联（之前的碘化物底物，3当量铜粉，53%收率），改善了dutasteride的整体合成( 98 )。类似地，使用溴化物底物的更高效且更具成本效益的 Ullmann 偶联（本 文 工作，1.4   mol% Cu催化剂，65%收率），作为先前报道的涉及更昂贵的硼酸的 Chan-Lam 偶联的替代方案（2当量铜络合物，产率38%），用于合成黄嘌呤衍生物( 99 )的前体。通过使用催化量的可回收Cu g /PCN，可以避免化学计量的铜废物。此外，Cu g /PCN证明了其促进涉及空间要求较高的底物的交叉偶联反应的能力，从而能够合成手性螺Cp配体的前体( 100 )，这在不对称催化中非常重要。通过这种与Cu g /PCN的直接交叉偶联，前体可以一步获得52%的产率，而之前的路线 。这些例子强调了Cu g /PCN在克服有机合成挑战方面的能力，使其成为精细化学品生产中实际采用的有吸引力的候选者。

　　使用多相催化剂的另一个关键优势在于其可回收性和可重复使用性。Cu g /PCN 在C-O偶联反应中表现出优异的耐久性和可回收性，在连续九次运行中没有明显的转化率和选择性下降。此外，4-碘甲苯与乙醇的偶联在0.01   mol% Cu (Cu g /PCN)的存在下发生，以80%的产率得到所需产物，相当于8,000的周转数，这几乎比铜催化的芳酰卤化物与脂肪醇的均相交叉偶联反应高出两个数量级。此外，在提高合成效率和强化化学工艺的实质性发展的推动下，作者将Cu g /PCN上的批量合成转化为连续流方案，该方案在自动化和工艺优化方面具有明显的优势。在定制的填充床反应器中进行的评估表明，在不同的流速下乙氧基苯的稳定梯度生产和1-(4-甲基苄基)-4-苯基-1H-1,2,3-的恒定生产运行超过144小时，选择性或产率没有明显变化。最后，作者量化了偕二原子催化路线与通过LCA的传统均相合成相比的环境效益，揭示了非均相催化剂的环境足迹大大减少，并强调了配体在均相系统中的主要贡献。

　　新加坡国立大学、清华大学、瑞士苏黎世联邦理工学院和新加坡科技研究局(A*STAR)的化学家合作报道了一类异质双原子催化剂，通过动态Cu-Cu键合，实现了具有低活化能垒的多种 C-X (X = C、N、O、S)交叉偶联。GAC能够组装具有多个配位位点的杂环、空间拥挤的骨架和具有高度特异性和稳定活性的药物，并在放大实验和连续流动的转化中具有广泛的适用性。

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