含硅手性分子在医药、有机合成、催化化学及新材料等领域具有重要应用。硅作为碳原子的电子等排体，有许多独特的性质，将手性有机分子中的碳原子替换为硅原子，可改变其生物活性、脂溶性以及毒性等理化性质。近年来，硅替策略成为新药研发和不对称催化体系构建的新策略，日益引人注目。特别是多个硅手性配体的合成及其在过渡金属催化的立体选择性转化中的应用，如Ar-BINMOL-SiPhos（徐利文组）、SPSiPhos（王鹏组）、PSiOL（赵东兵组）以PSiSi（何川组），更是有力地证明了开发将硅引入手性骨架新策略极具吸引力。Phthalans结构的单元和其衍生物普遍存在于各种生物活性分子中，包括药物、治疗剂和天然产物。例如，艾司西酞普兰是一种临床处方选择性血清素再摄取抑制剂类抗抑郁药。通过用硅手性中心代替碳手性中心形成的手性苯并硅氧杂环，硅形成的更大的共价半径和更高的亲电性/亲酯性提供了独特的机会去优化生物活性。此外，苯并硅氧杂环已经成为一种有效的、有机金属试剂参与的、偶联反应的转移剂。

　　近日，徐利文/曹建/徐征团队通过铜催化分子内硅氧偶联不对称合成了具有硅立体中心的苯并硅氧杂环。此外，通过动力学拆分外消旋硅烷底物合成了同时具有碳和硅立体中心的苯并硅氧杂环产物，并通过有机锂和格氏试剂开环反应得到了一系列具有立体选择性的四取代有机硅功能化产物。该工作以“Copper-Catalyzed Asymmetric Synthesis of Silicon-Stereogenic Benzoxasiloles”为题在线发表于中科院一区Top期刊Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202317973）。

　　作者首先以1a作为模板底物，对手性配体进行了筛选，发现BINAP和SegPhos类型的双齿膦配体产生了中等的er值，其中difluorphos（L4）以38%的产率和86.5:13.5的er值得到最好的结果。随后在对其他反应参数进行筛选时，发现溶剂的性质有显著影响。像正己烷、甲苯和环己烷能得到很好的对映选择性（94:6-95.5:4.5的er值），而极性溶剂像乙酸乙酯、丙酮三亿体育官方网站、1,4二氧六环和四氢呋喃得到较差的er值。可能是由于极性溶剂与Cu(I)配合物配位的影响。幸运的是，当把碱（K2CO3）提升至1当量时能促进反应在24h内完成，并且得到2a的产率为95%，同时得到95:5的er值。

　　在确定了最优条件后，接下来对底物范围进行了考察。首先，具有不同官能团的底物2的芳香环都被证明是可行的。供电子基团包括甲基（2b）、甲氧基（2c,2e）、苄氧基（2d）和缩醛（2f）都表现出良好的适应性。强吸电子基如氰基（2k）尽管er值中等，但仍得到90％的产率。萘基（2l）也得到了中等的立体选择性，推测可能是萘基与硅基的空间位阻导致的。作者还研究了参与硅碳键断裂的芳基（2m-2q），得到了较好的产率（71-91%）和er值（92.5:7.5-98:2）。然而，当叔丁基被环己基等较小的基团取代时，产物2r几乎外消旋。

　　为了进一步扩大这种硅氧偶联，构建同时具有碳和硅立体中心的苯并硅氧杂环，作者研究了铜催化动力学拆分外消旋底物3。不幸的是醋酸亚铜/difluorphos体系对动力学拆分过程无效。经过对反应参数系统调查，确定了碘化亚铜、PyrOx配体（L11）、碳酸钠、丙酮、-10℃作为最佳条件。以42%产率、89.5:10.5 er和14:1 dr值得到了产物4a及以45%的产率和81:19 er值得到剩余原料3a。各种芳基取代的2-羟甲基苯基硅烷均可得到具有碳和硅立体中心的苯并硅氧杂环。

　　为了进一步探究该反应策略的实用价值，作者通过有机锂试剂和格氏试剂与产物发生开环反应，制备了一系列含苯甲醇官能团的四取代有机硅烷，不仅能以极好的产率得到四取代有机硅烷，且产物的构型能够很好地保持。

　　可能的机理：在碱存在下，底物1a和铜催化剂形成复合物A同时硅碳键断裂硅氧键形成，这一步是手性配体控制的决定步骤，以σ键复分解的方式发生，生成产物2a和PhCuB。随后，PhCuB和1a发生质子化生成复合物A并释放副产物苯。

　　为了进一步阐明立体选择性的机理和起源，作者以3a分子内硅氧偶联为模型，进行了DFT计算。在Na2CO3存在下，Cu与配体进行预活化反应，底物3a最初转化为烷氧基中间体（Int1）；接着烷氧基的氧原子以五配位硅酸盐的形式配位到硅中心，然后Cu-O和Si-Ph之间的σ键复分解，一个苯基选择性的从硅原子转移到铜中心，生成PhCu中间体（Int2）和4a。随后PhCu进一步配位到另一个3a分子的羟基，生成Cplx2,然后，羟基和铜苯间的σ键复分解产生由PhH和新的CuO中间体形成的Cplx3。最后，Cplx3释放一分子苯，中间体Int1进一步异构化，形成五配位硅酸盐中间体从而完成整个催化循环。

　　曹建，博士，副教授，硕士生导师。主要从事过渡金属催化的不对称合成方法、有机硅化合物的合成和反应等方面的研究。先后主持了国家自然科学基金、浙江省自然科学基金杰出青年项目等。在Nat. Chem.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Org. Lett.等国际知名期刊已发表SCI研究论文40余篇，获得杭州市科技进步三等奖。

　　徐征，博士，教授，硕士生导师。主要从事有机硅材料及有机硅化学相关反应机制方面的研究工作，包括新型有机硅化合物的构建及反应机制、特种有机硅助剂的合成及应用、新型拓扑结构多功能化有机硅聚合物的设计及应用、硅基复合材料的老化失效机制等方面的研究。在Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Eur. J.、J. Org. Chem.、Chem.Sci.、Chem. Commun.等知名国际期刊上发表50余篇论文，先后主持国家基金项目和浙江省自然科学基金项目4项、杭州市科技发展项目及产业合作开发项目近10项。

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